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杀了江祐、江祀兄弟后，萧宝卷无所忌惮，白天黑夜与近侍们在殿堂内鼓叫欢呼，跑马为戏。他对近侍们说：“江祐常不让我在宫内骑马奔跑，这小子今天如果还活着，我怎能这样快活。”又问：“江祐亲戚还有谁活着？”旁人回答：“江祐弟弟江祥还关在牢里。”萧宝卷在马上挥笔写敕令，赐死唯一活着的表叔。
始安王萧遥光得知江祐兄弟被杀后，心中惊惧。萧宝卷又下诏召他返回建康议事，更加让他相信小皇帝要杀自己，于是他以讨伐刘喧为名，起兵造反。萧遥光是齐明帝亲侄子。明帝在世时，凡是诛杀齐高帝、齐武帝子孙诸王，都是在萧遥光的参谋建议下行使的，做了不少缺大德的坏事。他率兵连夜攻占建康东城，由于出其不意，开始很顺利，但由于本性怯懦，他并没有乘胜攻入禁宫，丧失了大好机会。天一放亮，台军（首都禁卫军）大集，本来兵锋占优的萧遥光一日之内兵溃退走，最后跑到床下躺避，被兵士搜出砍头。从起事到被杀，不过四日。说来也怪，这位萧遥光少年时很正派，齐明帝当时让还是个孩童的萧宝卷常常和萧遥光吃住在一起，感情很深，萧宝卷常呢称萧遥光为“安兄”。萧遥光被杀后，萧宝卷登上旧时和萧遥光一起玩耍的旧宫土山，遥望萧遥光被杀的东府，怆然呼唤“安兄”不已，黯然泪下，估计孩提时代两人的厚笃感情在他心中印象十分深刻。萧宝卷此种正常人的举止，史书上仅此一件。（《南史·卷三十一·齐宗室》）。
平灭萧遥光后，萧宝卷觉得宰杀大臣太容易了。在近侍茹法珍等人怂勇下，他不到一个月就杀掉本来参与镇压萧遥光叛乱的功臣刘喧、萧坦之和曹虎等大臣。杀刘喧时，萧宝卷还有些犹豫：“刘喧是我亲舅，怎么会谋反呢？”一个侍卫说：“明帝乃武帝同堂（指萧宝卷之父齐明帝与齐武帝是堂兄弟），恩遇如此，犹灭武帝之后，舅舅又怎么可信呢？”于是族灭刘喧。六位大臣中，徐孝嗣、沈文季是文人出身不握兵，所以活得稍稍长久一些。有人也劝徐孝嗣废昏立明，他总觉得大动干戈不妥，应该趁小皇帝出城游玩时关闭城门，再召集大臣共议废掉。“书生造反，三年不成”，迟迟也未见他有什么行动。大臣沈文季借口自己老病请假在家，不预朝政，想借此落个善终。他的侄子侍中沈昭略对他说：“叔父您六十岁的年纪，官至仆射，想要免祸不可能啊。”沈文季笑而不答，很有死猪不怕开水烫的风范。499年冬十月，萧宝卷诏令徐孝嗣、沈文季、沈昭略三人入宫议事，一进宫门，茹法珍就把毒酒端上来。沈昭略大怒，骂徐孝嗣：“废昏立明，古今令典；宰相无才，致有今日！”说着话他用盛着毒酒的碗砸向徐孝嗣：“让你死也做个破面鬼！”三人全家被杀。可能徐孝嗣平时应酬多，酒量好，那么毒的毒酒别人一碗就死，他饮了近一斗才被药死。
此时，六位顾命大臣中只剩下太尉陈显达一个人了。陈显达，彭城人，寒人出身，在南朝刘宋时以军功被封为丰城侯。齐高帝即位，拜护军将军，益州刺史。齐武帝即位，进位镇西将军，在益州诛灭山夷和大度村獠人的反叛。齐明帝即位后，进封太尉。史载，陈显达谦厚有智计，自以为寒人出身而位居大官，每次升迁都有愧惧之色。他常常嘱诫自己十几个儿子：“我本意不及此，汝等勿以富贵凌人！”知道诸子藏有当时的“天下快牛四只（南朝人常以牛拉车比赛炫耀，如同今人赛马。当时的名贵牛只非常昂贵），陈显达非常不高兴子弟如此暴露富贵。其子陈休尚外出当官与之拜别，陈显达见儿子手里装模作样拿着根麈尾（魏晋风度的象征物之一，类似拂尘），上前夺下当面烧掉，说：“凡奢侈者鲜有不败，麈尾蝇拂是王、谢家物，汝不须捉此自遂。”齐明帝猜忍好杀，陈显达更是心怀不安，平时所用车乘朽败，随从皆选用瘦小单薄之人。一次在宫廷侍宴，酒后他向齐明帝乞借枕头一用。由于是三朝老臣，齐明帝马上命人给老将军取来一枕。陈显达抚枕言道：“臣年以老，富贵已足，唯少枕枕死，特就陛下乞之。”一句话，说得嗜杀成性的齐明帝也心有不忍，忙说“公醉矣”。萧宝卷即位后，陈显达在外督军进攻北魏，杀伤无数，惊得魏孝文帝亲自率十余万大军增援，虽然最后陈显达被击退，但累得大名鼎鼎的孝文帝回去后不久就病死。就是这么一个历侍齐国三主、功高盖世的老将军，听闻徐孝嗣等人死讯后也感祸之将至。499年11月，他于寻阳起兵数千人，想掩袭建业，在采石与朝廷军相遇交战，大胜，都下震恐。由于身经百战，陈显达太过轻敌，即刻北上袭城，一时间禁宫四门紧闭。陈显达只带数百步兵，在西州前与台军大战，七十多岁的老人挥矛如飞，矛杆杀断后拿着矛尖还杀掉十多人。不久增援的官军大集，陈显达不支败走，被杀于乌傍村，时年七十三。诸子皆伏诛，满门抄斩。
诛杀陈显达后，萧宝卷更加骄恣放荡，觉得自己帝位稳固。一月之中，他出外游玩的时间竟有二十几日之多。每次出行，都不想百姓见到他的真面目，只要仪仗鼓声一响，百姓立刻奔走逃避，一被发现就当即杀头。一次游走至沈公城，有一个妇人正临产没来得及跑掉，他就和左右剖开妇人肚子打赌婴儿是男是女；又有一次到定林寺，一个老和尚生病未及走避，躺在草丛中想躲过一劫，他下令左右侍卫发箭，把老和尚射得刺猬一样遍体是箭。萧宝卷出游时头戴金薄帽，着锦绣衣裤，手执七宝槊，随从数百，呼啸飞奔，不避雨雪。驰骋间感觉口喝，就下马解取腰边水舀，从水洼里舀出些脏水喝下，解渴后又上马驰去，过后也从未得痢疾什么的，有副真正的好身体。他又爱玩“担幢”的游戏，作白虎幢高七丈五尺，左臂右臂来回担玩，不过瘾又把几十斤重的白虎幢移到牙上担玩，折掉好几颗牙齿，仍旧担玩不已。萧宝卷自小爱玩，身体强壮无比，弯弓能至三斛五斗。他又好射野鸡为乐，城郭周围设射雉场就达二百九十六处，奔走往来，很少休息，简直就是“多动症”的极致。
由于数次诛杀大臣，豫州刺史裴叔夜很惊惶，以寿阳城降魏。萧宝卷派护军将军崔景慧前去讨伐。崔景慧也是三朝老臣，出城后大喜过望，说：“此脖项终能免于被群小所折砍！”萧宝卷的三弟江夏王萧宝玄当时坐镇京口，听说崔景慧带兵北行，就发密信劝他造反，“朝廷任用群小，猜害忠良……君有功亦死，无功亦死。不如收吴楚劲卒，一同起兵立取大功。”崔景慧见江夏王萧宝玄此信大喜，掉头返回，攻下东府、石头、白下、新亭诸城，包围建康。萧宝玄是萧宝卷亲弟弟，娶徐孝嗣女儿为王妃。徐孝嗣被杀后，女儿也株连没命，萧宝卷把自己用过的两个姬侍送给萧宝玄，由此宝玄又恨又羞，起了取而代之的想法。众军包围都城后，都劝崔慧景发火箭烧掉北掖楼，城崩后就可直入城里。崔慧景觉得胜利在望，入城后立了新帝又要重新造楼太浪费，不用此计。他本人又好佛理，有南朝人清淡的习性。大战前夜，竟住在法轮寺与宾客高谈玄言，诸将怨恨失望。
萧衍的哥哥萧懿当时屯兵小岘，闻讯后即刻带兵驰援，从采石渡江，凌晨时分进战，率兵大破崔景慧军。由于好几个将领临阵投降，崔景慧余兵跑个精光，他单骑逃至蟹浦，遇见从前的门卫士兵太叔荣之，假装请他饮酒，趁其不备一刀砍下头颅去请赏。崔景慧从起兵到被杀，仅十二天功夫。江夏王萧宝玄也被擒获。萧宝卷把这个三弟招入后堂，用步障把他围起来，令数十太监敲鼓鸣角绕行鼓噪，告诉他说：“前几天你和崔慧景包围我时，我就是这种感觉。”隔了几天，派人杀掉这位三弟。当时众兵收集到好多朝野人士投靠萧宝玄的信件，想以此为据追索杀人。萧宝卷命令把信全部烧掉，说：“江夏王尚且这样做，怪不得别人！”可能他看过《三国志》曹操灭袁绍后的举动，而且同胞兄弟反叛，肯定也大受刺激。
虽然众叛亲离，萧宝卷仍然荒纵不已。当时他最宠信的左右侍卫有名有姓的有三十一人，太监十人，都见于《南史·卷七十七恩幸传》，其中茹法珍、梅虫儿最为有名。萧宝卷最宠幸的妃子姓俞，乐户出身。听说宋文帝有潘妃得以在位三十年，萧宝卷就改称俞姓女子为潘贵妃。萧宝卷平素称呼潘妃的父亲俞宝庆和茹法珍为阿丈，呼梅虫儿为阿兄，这些人常在小皇帝左右捉刀应敕，时人谓之“刀敕”。萧宝卷常戎服骑马前往诸刀敕家中游宴，婚丧嫁娶无不参加。一次前往俞宝庆家里，小皇帝自己跑到井边打水，给厨子做饭打杂，一群人嘻笑互骂，倒没有一点儿帝王架子，与奴同乐。他最得宠的小太监名王伥子，年纪才十三、四岁，也参预朝臣，控制大臣，甚至骑马入殿，呵斥天子，百官一旁都屏息低头，不敢仰视。当时这帮人被民间都暗中戏称为“鬼”。有位赵鬼，会读书晓文义，能读《西京赋》，把其中盛赞汉朝宫室之盛的描写读给萧宝卷听，小皇帝大喜，按照赋中描述大起宫殿，刻画装饰，尽极绮丽。工匠昼夜不停地营建，仍旧被上面催逼赶工。后宫之中，天下珍奇相聚，骇人眼目。萧宝卷又派人打制纯金莲花铺于地面，令潘妃舞行于上，叹赏道：“此步步生莲花也。”穷奢极欲，加重赋税科敛，百姓困扰不堪。
由于萧宝卷常受出外游玩，宫殿内常有火灾发生（不排除太监、卫士偷东西后怕人发现而纵火），最大的一次火一下子烧毁华林至秘阁的殿宇三千多间。旧的不去，新的不来，萧玉卷趁机大作新殿。其中专门为潘妃建造的就有神仙、永寿、玉寿三座宫殿，金壁辉煌，五彩绚烂。古代工艺不似现在的装修，一层涂漆的大张木纹纸就能低成本地达成巨木大板的效果，那时一切物用都是真材实料，耗费浩巨。其中玉寿殿中的飞仙帐，四面织锦彩绣，窗间尽画神仙飞舞飘荡，殿内一切书字、灵兽、神禽、风云、华炬等等都是用纯金纯银打制，小皇帝还命人把宫内外古代文物中的玉饰和佛寺中的宝物全部凿剥下来，重新剖剔一新，装饰潘妃的宫殿。由于性情急暴，往往萧宝卷诏令下后，恨不得宫殿一日而成，情急之下，督建官员就大拆各个佛寺殿堂的藻井、仙人、骑兽等物，涂饰一新后直接安装上去。小皇帝还喜欢园林景致，把阅武堂改建成芳乐苑，大暑天种树，朝种夕死，死而复种，反正最后没有一棵树活下来，匠人反复无穷把活树挪进死树搬出。为了保持园林常绿，城里城外大肆搜刮，见树就取，破门毁院，从居民家里把树木倒腾出来。不少几人合抱的大树，费尽人工移掘至宫内，没看上几眼就落叶荡尽，仅供俄顷赏乐。阶庭之内全部细草铺地，绿色茵茵，都是刮取的草皮覆盖其上，太阳晒一天就枯死，每天每日需要不停更换，以保持常绿常新。更为可笑一是，萧宝卷下令把园林山石都涂上彩色，远远望去五彩斑阑，很象是童话世界。又建紫阁等台阁，墙壁上绘满春宫图画，以供淫乐观赏之用。大臣中有位名叫张欣寿的，私下对人讲：“以秦之富，起一阿房而灭，今不及秦一郡，而顿起数十阿房，其危殆矣。”
由于潘妃之父是小商贩出身，潘妃自小就喜爱买卖市场的热闹景致。萧宝卷专门为她在皇宫后花园设立店肆，模仿城内集市的样子，放置所有日用百货杂物，与宫人太监一起假装商贩立于店内高声吆喝。潘妃充任市令（市场管理员），萧宝卷自己作市吏录事（管理员助手），时不时还“扭送”几个“打架争吵”的“商贩”到潘妃前听候处罚。萧宝卷自己有过错，潘妃也怒目圆睁大声叫打，萧宝卷很惧内，只得暗中吩咐从人不能在潘妃发怒时用大荆棍对他施刑。集市内游走时，潘妃坐小轿，萧宝卷自己戎服乘马跟随伺候。又在园中挖掘大渠模仿河流，在渠边设置码头，潘妃于小酒肆内当老板娘酿酒，天子立于肉案后当屠户切肉，玩得有模有样，不亦乐乎。宋人毛熙震有《临记仙》词，叹述道：“南齐天子宠婵娟，六宫罗绮三千。潘妃娇艳独芳妍。椒房兰洞，云风降神仙。纵态迷观心不足，风流可惜当年。纤腰婉婉步金莲。妖君倾国，犹自至今传。”
萧懿平灭崔慧景之乱后，获封尚书令，又掌卫尉（禁军军司令），旁人劝他密行废立，萧懿忠于齐室，不听。茹法珍等人忌惮萧懿的忠正和威仪，窜掇萧宝卷杀掉他，说：“萧懿想效仿隆昌故事（即萧鸾废郁林王）。”有人得知消息后，在江边准备小船，劝说萧懿逃往弟弟萧衍处，萧懿说：“自古皆有死，哪有尚书令叛逃的！”十月，萧宝卷派卫士于宫中赐毒药给萧懿。他仰药之际，还念念不忘地说：“我弟弟萧衍现在襄阳，我深为朝廷忧之。”当时齐国国内到处搜捕萧懿兄弟，九人中只有捕得萧融杀掉，其余或占据州县，或藏匿乡里，竟无人告发。自大功臣萧懿攻灭造反的崔慧景到他自己被杀，总共不到半年。
萧衍闻兄长被杀，集诸将起兵，得甲士万余人，马千余匹，船三千艘，直发都城。由于萧宝卷不停地诛戮功臣武将，人人自危，萧颖胄等人相继投降萧衍。萧衍又挟持南康王萧宝融为天子（明帝第八子，时年14岁），连破竟陵，江陵，在湘中诸军相会，直压汉口，并攻克都城门户郢州。郢州失陷后，萧宝卷一点也不慌张，驰马游玩依旧，对茹法珍说：“一定等敌军来到白门前（建康城西门），我才要和他决一死战！”待到萧衍兵已围城，小皇帝才招集兵马固守城池，又把监狱内囚犯放出，发给兵器充当守城军士，其中不可赦免的死囚就就近在朱雀门砍头，日杀百余人（大敌当前，竟有此闲心）。
501年10月，萧宝卷派征虏将军王珍国等将精兵十万人列阵于朱雀航南，让宦官王宝孙持白虎幡督战。萧衍将士死战，王珍国等人大败，士卒土崩，淹死于淮河的无计其数，至使萧衍兵士踩着浮尸就可以冲过河去，于是萧宝卷诸军皆溃。萧衍长驱直入，命诸军攻建康六门。萧宝卷派人烧毁城内营署，驱逼士民，逃入宫城内紧闭四门守城。当时宫城内仍旧有甲士七万多人，萧宝卷又喜欢打仗，外面攻城时还不断与卫士、宫人在华光殿前演习斗战格杀，在殿中他也身着戎服，以金银为铠胄，遍插羽毛、宝石装饰，昼眠夜起，跟平常一样不慌不忙。听见城外攻城鼓声阵阵，他就穿着大红袍登景阳楼往城外望，几乎被飞驽射中。萧宝卷之所以心中有底，主要是因为先前的陈显达、崔景慧等人的围城攻伐都以失败告终，就觉得萧衍肯定也不会例外，必败无疑。萧衍围城前，他也不以为意，下令有司只准备城内百日用的柴米，基本上没什么准备。
平日赏赐左右亿万计的萧宝卷这时候忽然变得十分吝啬，不肯出钱物赏赐守城军士。茹法珍此时情急，叩头请求他出金银赏赐属下，萧宝卷回答：“贼来只是要我的个人的命吗，干吗只找我要东西。”后堂有数百张大木片，军人想拿去加围城防，萧宝卷想留着做殿门，竟下令不与。又催促御府赶制三百人精仗，准备萧衍退拿后庆功时给仪仗队用，并大施金银宝物雕饰仪仗铠甲，城内人闻讯后莫不愤恨，都想逃亡投降。
茹法珍、梅史儿又劝说萧宝卷说：“大臣们不尽力，所以叛军攻城不停，应该把军将都杀掉才对！”退败守城的王珍国等人听说后害怕自己被杀，就密谋串通宫内的宦官和侍卫一起杀掉萧宝卷。十二月，丙寅夜，萧宝卷刚刚在含德殿吹笙唱歌完毕，躺下还未入睡，一行人就冲入喊杀。他从北门跑出想逃往后宫，发现大门已闭。膝盖挨了一刀后，萧宝卷仆倒，躺在地上还口中大喊：“奴才要造反吗？”，随即脑袋被人砍落。众人用浸过油的黄绢包起他的首级，派人送萧衍投降（油过的黄绢透明，以便萧衍辨认）。萧衍进城，收斩潘妃、茹法珍、梅虫儿等41人，又以宣德太后令废萧宝卷为东昏侯。
502年，萧衍废掉齐和帝萧宝融，建立梁朝。
明末大儒王夫之在评价这段历史时，有很中肯的见解。他认为萧齐的悖逆远过曹操、司马氏和有功于国的刘裕，东昏侯萧宝卷的残虐也非郁林王（萧昭业）和苍梧王（刘昱）可比。“故萧衍虽篡，而罪轻于道成。自刘宋以来，一帝殂，一嗣子立，则必有权臣不旋踵而思废之。伺其失德，则暴扬之，以为夺之之名。”他又列举东昏侯的辅政六大臣以及前后反叛诸将，指斥他们“不定策于顾命之日，不进谏于失德之始，翘首以待其颠覆，起而杀之。”其结论，则是“君臣道亡，恬不知恤，相习以成风尚，至此极矣！”一言及南朝，总是令人联想起王谢风流、清谈玄