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因此，我和厄尔·鲁莱（Earl Ruley）各自实验室的研究人员动手把成对的癌基因同时注入大鼠胚胎细胞。到这时候，他们才观察到大鼠胚胎细胞的癌变。当把两个分别带有mp c 癌基因和ras癌基因的DNA无性繁殖系同时注入完全正常的大鼠胚胎细胞后，这些细胞以变成癌细胞作出了回应！而单独应用这两种癌基因中的任何一种都不能产生这个结果。
对癌细胞起源的思考，现在可以归结到某些癌基因的特性上来。则由c和ras癌基因，彼此都是孤掌难鸣，可是它们能同恶相济创造癌症。这种联合意味着每一种癌基因在改变细胞时都是特立独行的。
癌症多步起源说现在变得言之凿凿了。也许，造就一个癌细胞的每一步都是一次罕见的突变，它影响着细胞基因组中这个或那个原癌基因。只有当累积了两个或更多的这种突变时，细胞生长才会完全失控。
不久，在其他癌基因对中，也发现了周yc和规的合作模式。这些成果给人的总体印象是两次基因突变已足以产生大多数种类的癌细胞。但是，这个数字还是一个误解，一个将事情简单化的空想。根据20世纪80年代的科研成果，已知人类的肿瘤细胞携带着远多于两个、也许多达六个突变基因。对肿瘤细胞基因组进行仔细的分子分析，得出了这个数字，它和流行病学家自上年纪人群癌症发病率的陡峭曲线中推出的步骤数，似乎更为贴近。
现在，癌症形成的理论可以重新表述为：导致人类肿瘤的稀有事件序列，由一系列的突变组成，它们渐进改变一个细胞的遗传面貌，将它一步步地推向失控生长。
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第六章 火上浇油：非诱变因素的致癌物
人类肿瘤的发育取决于一系列的基因突变，这个观点之所以让人至为满意，因为它是对一个在科学殿堂内回响了100多年的主旋律的共鸣。 肿瘤发育和物种进化表现出惊人的相似。 19世纪中叶，查尔斯·达尔文（Charfes Dar win）描述的进化是物竞天择、适者生存。在20世纪20年代及20世纪30年代发现基因突变后，达尔文的自然选择说得到了完善和发展。现在科学家们认识到，正是随机发生的突变造成生物体种群的成员在遗传上多种多样，自然选择则在其中挑选出那些恰好拥有最合适的基因群的生物体，对其生存和繁衍关爱有加。
在人类组织内部，似乎也凸显出这么一个类似的进程。此刻，竞争的生物形式是个体细胞。某个细胞碰巧发生了一次突变，它的某个生长控制基因起了变化，也许使它比遗传上正常的邻居有更多的生长优势。它会生孽出大群后代，在组织内累积到不适当的数目。然后，这些后代细胞中的某一个又一次经历突变，产生出一个拥有更大生长潜力的细胞，使得该细胞形成一个生长更加疯狂的群体。这些细胞在排挤邻居时更得心应手，它们以邻为壑，在组织内部争夺有限的空间和养料。
生物体内部的进化和达尔文主义的自然进化有一个重要区别：由于细胞群体在进化过程中的持续演进损害了它们吸取养料的外部环境，最终将危及群体长期进化的可行性。总有那么一天，进化着的癌细胞群会杀死对它们自身的存在至关重要的宿主生物体。
可是我们描绘的这幅图像还是遗漏了一个关键因素。人类癌症形成过程中涉及的每一次突变，例如产生活性癌基因，都具有高度的或然性。一次突变袭击一个生长控制基因，将它变成一个对癌细胞的进化有益的变体，这种概率实在太小——在100万次细胞分裂中不到1次。 而且，形成肿瘤需要的突变数似乎很多——6个甚至更多。
在每一个关键性突变之后，新突变的那个细胞的后代必须繁殖到百万数之巨甚至更多，然后下一次百万分之一的突变机会才有可能降临到这些后代细胞之一的头上。细胞群的这一段繁殖过程也许要历时几年到10年，这就说明了为什么在肿瘤形成过程中各步骤之间存在很长的间歇。
这些步骤之间存在的明显的长期间歇意味着，在人类的平均寿命周期中，整个多步进程难以完成。然而，人类仍然大量罹患癌症。在西方，约有四分之一到五分之～的死因与癌变有某种相关性。
解决这一悖论的努力，引出一个有趣的推论：人们对于肿瘤进展的速率推算也许有误。更确切一点，也许存在某种情况，可以加速肿瘤形成中经历的一系列步骤的速率。
这个推测促使人们进一步探究突变的速率以及导致癌变的深层分子机制。一方面，很清楚，像X线和化学诱变物这些因素能够袭击DNA双螺旋结构，损害碱基，也许如前所述，通过替换一个碱基或者使一整段DNA完全缺失导致突变。
因为突变极少发生，所以致癌突变也很罕见。有效因子——化学和物理诱变剂——随机袭击细胞基因组。由于原癌基因这种关键的靶基因在基因组中仅占极小部分，诱变因子成功地找到这些关键靶基因的机会很少。万一它们邂逅相逢，则会对细胞产生巨大影响，但是在任一特定阶段，这个概率都是微乎其微的。
重要的是，即便没有接触诱变因子，细胞内部仍然以低而稳定的概率发生着突变。 突变似乎是自发产生于所有生命体内部。事实上，物种的进化取决于它们DNA碱基序列缓慢、自发的改变。自从生命出现在我们这个星球上，这样的突变就在持续发生着并且使物种产生遗传多样性和干姿百态的特征。而后自然选择对物种中遗传禀赋最好的成员特别看顾。化学诱变物质和辐射这样的因素只是起到加快突变发生的速率的作用，使得突变在一定时间窗口发生的可能性大大增加。
举个例子，一个人烟抽得很凶，如果强力致癌物使他或她的每个细胞都遭到了灭顶之灾， 那么，基因突变所需的时间就会从通常的10年暴减为1年。同样，在非烟民身上要几百年时间才能完成的肺癌或膀胱癌的发育过程，在这个痛君子身上只需短短几十年。
但是在研究人员确认导致癌变的真正因素之后，上述观点显然有进一步完善的必要。 有些化学物加速癌症的形成，但是它们似乎并没有攻击DNA。换言之，它们是蹩脚的诱变剂。例如，众所周知，酒精、石棉纤维和雌激素会增加某类癌症的发病风险， 有时甚至是显著增加，然而它们似乎无一可以损害DNA。像这样的非诱变因子是怎样加速癌症形成的呢？
重新检查活体细胞内部DNA的复制， 可以得出答案。1953年沃森和克里克第一次揭开DNA 双螺旋结构的面纱时，这个结构似乎完美健全、固若金汤，足以抗拒活体细胞内部可能出现的绝大多数破坏性影响。例如，双螺旋的碱基对排在内侧，不易直接遭到化学诱变剂的攻击。此外，相邻碱基之间的连接能够抗拒细胞内不断产生的碱离子的分离作用。
可是，尽管双螺旋本身对于化学攻击有一定耐受力，但在保持细胞的遗传统一性方面，存在着薄弱环节。薄弱性源起于细胞每次生长、分裂都要复制细胞基因组。基因组复制成两份，使得亲代细胞可以把自己携带的基因组原封不动地赋予子代细胞。
DNA复制过程存在缺陷。细胞在分裂前偶尔会复制错DNA的某个序列。结果，它的一个子细胞获得的将是一个有轻微错误的基因组，实即一个突变的基因组。即便是功能最最完善的细胞，在每一次DNA复制时，100万（或1000万）个碱基中偶尔也会复制错一个。因此，细胞的生长和分裂使突变有机可乘。
这一瑕疵为癌症加速形成提示了另一条道路。促进细胞生长的因子之所以间接导致突变，就因为它们迫使细胞复制自己的DNA。DNA复制得越多，意味着有越多的无心之失，也就是更多的突变。
有鉴于此， 我们开始推测某些致癌因子即便缺乏直接破坏DNA的能力，又是怎样发挥致癌作用的。最常以酒精为例。酒精本身似乎不具备诱变能力。尽管如此，当酒精和烟草联手时酒精仍是一种强力致癌物。已知，反复接触高浓度的酒精会杀灭大多数口腔和咽喉内壁细胞。组织内部毗邻这些已故细胞的幸存者得到指令，进行生长和分裂来填补空缺。 生长和分裂的周而复始，使这些细胞的DNA产生突变。这就说明了为什么包括几十种诱变因子的香烟和促进细胞繁殖的酒精，是一对死亡拍档。烟酒朋比为好之时，口腔癌和咽喉癌的发病率上升了30倍。
肝癌在亚洲人的死因中名列前茅，对该病的研究揭示出一个类似机制。流行病学研究显示， 肝癌发病和乙型肝炎病毒（HBV）的慢性、甚至终身感染密切相关。在台湾一项针对公务员的调查中发现， 那些存在慢性HBV感染的人，肝癌发病率高过未感染的同事100倍。
和RSV不同， HBV的DNA中没有一个癌基因，而且，即便它对被感染的细胞有直接诱变作用， 也是很小的。但是HBV的确在受感染者的肝脏内长期且大批杀灭肝细胞。 HBV感染者能存活几十年，是因为肝脏细胞前仆后继，未受感染的幸存细胞生长、 分裂，不停地替代死去的肝细胞。未感染HBV的人，他（她）的肝细胞极少分裂，恰和患者肝细胞的持久繁殖形成鲜明对照。这又是一个致癌因子仅仅通过促使细胞不停分裂加速癌症发生的例子。
雌激素是全天然激素，是人体自有的，可是它对乳房和卵巢有致癌作用。就乳房而言，在经期和孕期，雌激素促使乳腺管内壁细胞增殖。乳腺上皮细胞每个月都要繁殖而后死亡，这个周期周而复始，见诸于大多数从月经初潮直至绝经期的妇女——年龄常在12岁至u50岁之间。
许多研究者追溯乳腺癌的根源，归咎到上皮细胞在雌激素驱动下的阶段性反复增殖。现代社会中，这种疾病的发病率上升似乎和月经周期数显著增多相关。由于营养大大改善了，20世纪末的女孩子们比起她们的曾祖母来，月经初潮要提前四五年。此外，西方社会的生育实践改变了。本来怀孕和哺乳都会抑制月经周期，现在这两种经历不仅延迟出现，而且它们在成年生活中只占几年的时间。而在一个世纪前，女性一生中有30年的时间处在怀孕和哺乳中。后果之一，一个18岁的现代女孩，其乳腺细胞在雌激素驱动下的增殖回合相当于她曾祖母的乳腺组织在一生中经历的增殖次数。促进细胞生长的因素再次对肿瘤的形成起了重要作用。在这些影响之外，早育、早哺乳能够降低一生中乳腺癌的发病风险，这种保护作用的具体机理尚待阐明。
因此，埃姆斯首先提出的这个观点要比科学家们想象的更为深奥。诱变因子的确有致癌作用，但是其他因素通过促进细胞增殖也有致癌作用。与诱变因子联手，这些被称作“启动子”的促进生长因子，能够加快多种癌症的发育进程。
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第七章 刹车势：发现肿瘤抑制基因
1982年，基因点突变的发现，对分子生物学家有着极大的吸引力。他们的一贯目标是将复杂的肿瘤生物学机制变成简单的基本机制。对癌症的发育，正常细胞基因组的一次突变足矣。他们喜欢这样的观点。但是，在同一年，随着伙伴癌基因的发现，形成肿瘤所必须的突变数目攀升至两个。但即使是这个数字，对分子生物学家仍有魅力。两个突变基因代表的复杂度还是容易处理的。然而这个数字仍然遭到非难。到20世纪80年代中期，大多数肿瘤在其发育过程中必须累积的突变数目远不止两个，这一点愈来愈明显。来自流行病学的资料提示癌症形成至少需要六个步骤；很多科学家猜测，其中每一个步骤，代表细胞在走向癌变深渊途中，造就了一个新的突变基因。
这种认识促使人们搜寻预计存在于人类癌细胞基因组中多个突变癌基因。进行搜捕行动的研究人员得到的是意外和深深的失望。他们找不到共存于一个肿瘤细胞基因组中的突变癌基因群体。有些肿瘤拥有CC癌基因，另一些是my c或NyC或erb，B2但同时具备即使是两个癌基因的，也极为罕见。癌症的发育是连续激活一组癌基因的想法不攻自破。一定有什么地方大错特错了。
摆脱窘境有两条路可走。要么和大量间接证据相反，也许肿瘤的确并不拥有多个突变基因。要不然就是癌细胞真的拥有六个甚至更多的突变基因，但大部分和癌基因没有瓜葛。假定存在的这些基因在人类肿瘤的形成中也许发挥着同样举足轻重的作用。诚如是，基因研究者就是在缘木求鱼了。他们一叶障目，不见泰山，把癌基因当做了致癌基因的全部，犯了方向性错误。
到20世纪80年代中期，终于在人类肿瘤DNA中找到了和癌基因迥异的突变基因。新来者被称作“肿瘤抑制基因”。这项发现填补了人类肿瘤形成之谜中的一大漏洞。这种新基因类型的发现，所进行的实验与病毒研究、基因克隆、基因移植（1975年以后的10年中，这类实验使人们对癌基因的兴趣陡增）相去甚远。
研究者们采用的是一种叫做“细胞杂交”的奇特的实验程序。牛津大学的亨利·哈里斯（Henry Harris）是运用这种技术的高手，他们让细胞群生活在培养皿底部，并且使它们互相融合。哈里斯及其后来者通过这种融合——实即细胞间的交配——发现了有关癌细胞内部基因行为的真相，其中包括肿瘤抑制基因的发现。
在20世纪70年代中期开始细胞融合实验前很久，遗传学家已经在生物体之间进行了交配实验。如前所述，19世纪60年代奥地利修土格雷戈尔·孟德尔第一次进行了系统的遗传交配研究，他对不同品系的豌豆属植物做了杂交实验。他的工作在整整一代人中湮没无闻，直到1900年才重见天日。他发现的遗传定律奠定了现代遗传学的基础，引出生物信息是由不同的信息包传递的观点，这种信息包后来被称作基因。
遗传学在20世纪的突破性进展揭示，所有生物体，包括最简单的单细胞生物体如细菌和酵母菌都以基因作为传宗接代的模板。而且事实上，从细菌到人类，所有的生物体都演化成具有精细复杂的交配机制。各物种的根本动机是相同的，而且显而易见：交配使得物种成员的基因能够交换和融合。因为所有物种都是由遗传上多姿多彩的个体组成的种群，交配提供了检验新的基因组合的机会。新的基因组合有可能繁衍出比父母更适于生存的子代。反过来，这种不断增强的适应性又为进化开辟道路。
控制遗传特征不同的个体之间的交配，成为研究基因行为的强大工具——尤其可以搞清交配中一方的基因是如何和另一方的基因融合的。细菌和酵母菌能够互相交配，而哺乳动物的组织细胞则缺乏这种能力。哺乳动物细胞之间惟一自然的交配是精子和卵子的融合。这一事实妨碍了研究者观察不同类型细胞——比如一个人的骨细胞和另一个人的骨细胞或者同一个人的骨细胞与肌细胞——的交配结果。
哈里斯试图规避自然强加的束缚。首先，他迫使培养皿中的动物细胞彼此融合。这些细胞的融合尽管存在高度的人为性，但它们提供了使不同来源的细胞彼此交配的途径。在培养皿中，某些病毒颗粒能够使一个细胞与相邻的另一个细胞的外膜相互融合，哈里斯采用的融合技术正是倚重了这些病毒的本领。结果是两个母细胞的细胞核共享一个细胞外膜。不久，两个细胞核也会融合，它们的基因融会在单一的细胞核之中。
在一定条件下，可能有几十个细胞同时卷入融合的漩涡，形成太过笨拙以至于不利生长和分裂的细胞巨无霜。但是在两个细胞之间进行的融合要有趣得多。细胞对的杂交后代可以生长、分裂，将来源于母细胞双方的基因子子孙孙地传递下去。
和绝大多数婚姻一样，只有当配偶双方存在很大差异时，两个细胞的交配才会有趣。人们对遗传学感兴趣，是因为人们总想预测后代的特征。究竟哪一方的基因更有影响力？
人类遗传学引来类似的问题：小约翰的眼睛会像父亲还是母亲？他会有父亲那样的红头发还是母亲的棕发？
结果常常难以逆料，说明双亲各自提供的基因正在展开争斗。就整个生物体而言，不论酵母菌还是人类，交配后代拥有两份作为特定形状模板的基因副本。这两份基因副本的信号也许有矛盾之处。约翰从父母身上也许继承了一个棕眼珠基因和一个蓝眼珠基因。问题是哪一个基因将最终决定他眼珠的颜色。
赢家常被称作显性基因，输家则是隐性基因。显性基因在影响细胞的新陈代谢